Гипотиреоз
Болезни щитовидной железы являются
одной из самых распространенных форм патологии
человека. В последние годы во многих регионах
России отмечен значительный рост частоты
тиреоидных заболеваний, что связано с ухудшением
экологической обстановки, недостаточным
поступлением йода, негативными сдвигами в
питании населения, возрастанием частоты
аутоиммунных болезней. В структуре патологии
щитовидной железы по частоте и социальной
значимости одно из ведущих мест занимает
гипотиреоз.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
КЛАССИФИКАЦИЯ.
Гипотиреоз представляет собой клинический
синдром, вызванный недостатком гормонов
щитовидной железы в организме или снижением их
биологического эффекта на тканевом уровне.
Патогенетически гипотиреоз
классифицируется на:
• первичный (тиреогенный);
• вторичный (гипофизарный);
• третичный (гипоталамический);
• тканевой (транспортный,
периферический).
На практике в подавляющем большинстве
случаев встречается первичный гипотиреоз.
Установлено, что наиболее частой причиной его
развития является аутоиммунный тиреоидит.
Вместе с тем возможно развитие гипотиреоза после
оперативного вмешательства на щитовидной железе
(послеоперационный гипотиреоз), при лечении
тиреостатиками (медикаментозный гипотиреоз),
после облучения радиоактивными изотопами йода
(пострадиационный гипотиреоз) и при эндемическом
зобе. В некоторых случаях заболевание может
развиться вследствие длительного приема больших
доз обычного, нерадиоактивного йода, например,
при лечении йодсодержащим антиаритмиком
амиодароном. Появление гипотиреоза возможно и
при опухолях щитовидной железы. Большую редкость
представляет собой гипотиреоз, развившийся в
исходе подострого, фиброзирующего и
специфических тиреоидитов. В ряде случаев генез
болезни остается неясным (идиопатический
гипотиреоз).
Вторичные и третичные формы гипотиреоза (так
называемый центральный гипотиреоз) связаны с
поражением гипоталамо-гипофизарной системы при
таких заболеваниях, как аденомы гипофиза и
другие опухоли селлярной области, синдром
«пустого» турецкого седла, инфаркты и некрозы
гипофиза (развитие их возможно при ДВС-синдроме и
массивных кровотечениях). Этиологическими
факторами также могут быть воспалительные
заболевания головного мозга (менингиты,
энцефалиты и др.), хирургические и лучевые
воздействия на гипофиз. Снижение функциональной
активности щитовидной железы при центральных
формах гипотиреоза связано с дефицитом
тиреотропного гормона (ТТГ). Дефицит ТТГ при этом
может быть изолированным, однако чаще он
сочетается с нарушением секреции других тропных
гормонов гипофиза (в таких случаях говорят о
гипопитуитаризме).
Помимо приобретенных форм гипотиреоза,
существуют врожденные формы заболевания.
Частота врожденного гипотиреоза в России
составляет в среднем 1 случай на 4000
новорожденных. Причинами врожденного
гипотиреоза могут быть: аплазия и дисплазия
щитовидной железы, генетически обусловленные
дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов, тяжелая
йодная недостаточность, аутоиммунные
заболевания щитовидной железы у матери (из-за
проникновения тиреоблокирующих антител через
плаценту), лечение тиреотоксикоза у матери
тиреостатическими препаратами или
радиоактивным йодом. К числу редких причин
следует отнести врожденный дефицит ТТГ, а также
синдром периферической резистентности к
тиреоидным гормонам.
Многообразие причин развития гипотиреоза
нашло отражение в этиопатогенетической
классификации, предложенной сотрудниками
Эндокринологического научного центра РАМН.
По этиопатогенетическому признаку
различают:
1. Первичный гипотиреоз
1.1.Обусловленный уменьшением
количества функционирующей ткани щитовидной
железы:
1.1.1. Гипотиреоз, обусловленный нарушением
эмбрионального развития щитовидной железы
(врожденный гипотиреоз)
1.1.2. Послеоперационный гипотиреоз
1.1.3. Пострадиационный гипотиреоз
1.1.4. Гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным
поражением щитовидной железы (аутиоиммунный
тиреоидит, исход диффузного токсического зоба в
гипотиреоз)
1.1.5. Гипотиреоз, обусловленный вирусным
поражением щитовидной железы
1.1.6. Гипотиреоз на фоне новообразований
щитовидной железы.
1.2. Гипотиреоз, обусловленный нарушением
синтеза тиреоидных гормонов:
1.2.1. Эндемический зоб с гипотиреозом
1.2.2. Спорадический зоб с гипотиреозом
1.2.3. Медикаментозный гипотиреоз (прием
тиреостатиков и ряда других препаратов)
1.2.4. Зоб и гипотиреоз, развившийся в
результате употребления пищи, содержащей
зобогенные вещества.
2. Гипотиреоз центрального генеза:
2.1. Гипотиреоз гипофизарного генеза
2.2. Гипотиреоз гипоталамического генеза
3. Гипотиреоз вследствие нарушения
транспорта, метаболизма и действия тиреоидных
гормонов (периферический).
Кроме того, первичный гипотиреоз
подразделяют по степени тяжести на:
• латентный (или субклинический);
• манифестный.
В зависимости от степени компенсации
гипотиреоза различается:
• фаза компенсации;
• фаза декомпенсации.
КЛИНИКА
Основные клинические синдромы.
Клинические проявления гипотиреоза
складываются из следующих основных синдромов:
I. Обменно-гипотермический синдром.
Типичным для гипотиреоза является постоянное
чувство зябкости, снижение температуры тела,
гиперлипопротеинемия (повышается уровень
холестерина и триглицеридов), умеренное
увеличение массы тела (вследствие уменьшения
липолиза и задержки воды).
II. Гипотиреоидная дермопатия и синдром
эктодермальных нарушений. Развитие этого
синдрома связано с нарушением обмена
гликаозаминогликанов в условиях дефицита
тиреоидных гормонов, следствием чего является
повышение гидрофильности тканей. Характерен
микседематозный плотный отек на лице и
конечностях, большие губы и язык с отпечатками
зубов по латеральным краям, «старообразное лицо»
с огрубевшими чертами. Кожа толстая, сухая,
холодная, бледная с желтоватым оттенком
(вследствие нарушения обмена ?-каротина), не
собирается в складки, на локтях шелушится. Волосы
тусклые, ломкие, выпадают на голове, бровях
(симптом Хертохе), конечностях, медленно растут.
Иногда наблюдается тотальная аллопеция, носящая,
вероятно, аутоиммунный характер. Ногти тонкие, с
продольной или поперечной исчерченностью.
III. Поражение нервной системы и органов
чувств. Развитие этого синдрома связано с
угнетением высшей нервной деятельности и
безусловных рефлексов в условиях недостатка
тиреоидных гормонов. Характерна
заторможенность, сонливость, снижение памяти,
гипомимия. Возможно развитие депрессий,
делириозных состояний (микседематозный делирий),
пароксизмов панических атак. У многих больных
имеется синдром сонных апноэ. Наиболее тяжелым
проявлением поражения центральной нервной
системы при гипотиреозе является гипотиреоидная
кома (см. ниже).
К симптомам поражения периферической
нервной системы относятся парестезии,
замедление сухожильных рефлексов.
Выявляется и дисфункция органов чувств:
затруднение носового дыхания (из-за набухания
слизистой оболочки носа), нарушение слуха (отек
слуховых труб и органов среднего уха). Голос
больных становится низким и грубым (вследствие
отека и утолщения голосовых связок).
IV. Поражение сердечно-сосудистой системы.
Изменения сердечно-сосудистой системы при
гипотиреозе связаны с уменьшением влияния на
сердце тиреоидных гормонов и катехоламинов
(снижается чувствительность ?-адренорецепторов),
а также с развитием дистрофических изменений в
миокарде. Характерна брадикардия, снижение
сердечного выброса, глухость тонов сердца.
Многих больных беспокоят кардиалгии, появление
которых связано с миокардиодистрофией. Типичным
для гипотиреоза считается пониженное
артериальное давление со снижением пульсового.
Вместе с тем у ряда больных давление остается
нормальным, а у части пациентов фиксируется
артериальная гипертензия (см. ниже).
Характерными изменениями на ЭКГ являются
синусовая брадикардия, а также снижение вольтажа
зубцов. Возможны изменения конечной части
желудочкового комплекса: депрессия сегмента S - T ,
снижение, двухфазность или инверсия зубца T .
Аритмии при гипотиреозе встречаются очень редко,
однако они могут появляться на фоне
заместительной терапии тиреоидными гормонами.
Одним из характерных симптомов является
наличие жидкости в перикарде (выявляется у 30-80%
больных). Объем перикардиального выпота может
быть различным: от минимального, выявляемого
лишь при УЗИ, до выраженного, приводящего к
кардиомегалии и сердечной недосточности.
Хотя гипотиреоз не считается традиционным
фактором риска ИБС, характер нарушений липидного
обмена при этих заболеваниях одинаков.
По-видимому, свойственная гипотиреозу
гиперлипидемия может способствовать ускорению
атерогенеза и развитию ИБС.
V. Изменения со стороны
желудочно-кишечного тракта. Проявляются
запорами, дискинезией желчевыводящих путей,
снижением аппетита. Часто сопутствует
аутоиммунный гастрит.
VI. Анемический синдром. Нарушения
кроветворения следует считать одним из
характерных проявлений гипотиреоза. В настоящее
время установлено, что дефицит гормонов
щитовидной железы приводит к качественным и
количественным нарушениям эритропоэза, то есть к
так называемой тиреопривной анемии. В ее генезе
имеет значение как дефицит тиреоидных гормонов
per se , так и снижение образования эритропоэтинов.
Кроме того, при гипотиреозе нередко наблюдается
В 12 -дефицитная и железодефицитная анемия, а
иммунным формам может сопутствовать
гемолитическая анемия.
Помимо изменений красного ростка,
гипотиреозу свойственны нарушения тромбоцитов:
их адгезивно-агрегационная функция снижается,
хотя количество остается в нормальных пределах.
VII. Нарушение работы почек. При
гипотиреозе часто наблюдается снижение
почечного кровотока и скорости клубочковой
фильтрации, возможно появление небольшой
протеинурии.
VIII. Дисфункция репродуктивной системы. У
женщин с гипотиреозом часто имеются нарушения
менструального цикла по типу олигоопсоменореи
или аменореи, ановуляторные циклы. В большинстве
случаев эти нарушения сочетаются с галактореей и
обусловлены повышенным уровнем пролактина (
синдром гиперпролактинемического
гипогонадизма, или синдром персистирующей
галактореи-аменореи). Наличие этого синдрома у
больных с первичным гипотиреозом известно как
синдром Ван-Вика - Хеннеса – Росса ( более точно:
синдром Хеннеса-Росса).
Появление гиперпролактинемии при первичном
гипотиреозе связано с действием
гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона
(ТРГ), синтез которого в условиях дефицита
гормонов щитовидной железы многократно
возрастает по механизму отрицательной обратной
связи. ТРГ способен стимулировать не только
секрецию ТТГ, но и пролактина. Кроме того,
развитию гиперпролактинемии при гипотиреозе
способствует дефицит дофамина – основного
гипоталамического ингибитора секреции
пролактина. Гиперпролактинемия приводит к
нарушениям цикличности выделения
лютеинизирующего гормона и рецепции
гонадотропинов в гонадах. Длительно
существующая гиперпролактинемия способствует
развитию вторичного поликистоза яичников.
Наступление беременности на фоне
декомпенсированного гипотиреоза встречается
крайне редко. В случае возникновения
беременности она почти в 50% случаев
заканчивается самопроизвольным абортом.
У мужчин гиперпролактинемия при гипотиреозе
проявляется снижением либидо и потенции,
нарушением сперматогенеза.
IX. Поражение костно-мышечной системы. Для
гипотиреоза типично резкое (в 2-3 раза) замедление
процессов костного ремоделирования: угнетается
как костная резорбция, так и костное образование.
У женщин с нелеченным гипотиреозом
обнаруживается остеопения (умеренно выраженное
снижение минеральной плотности костной ткани).
При гипотиреозе могут развиваться миопатии
как с гипертрофией мышц, так и их атрофией.
Описанные выше синдромы в совокупности
формируют характерную клиническую картину
снижения функции щитовидной железы.
Особенности клиники гипотиреоза в различном
возрасте.
Давно замечено, что клинические проявления и
течение гипотиреоза существенно различаются у
лиц разного возраста.
У больных молодого и среднего возраста
гипотиреоз обычно протекает в классической
форме с характерными субъективными и
объективными проявлениями.
В пожилом возрасте клиника гипотиреоза
может быть стертой. На первый план в клинической
картине выходят признаки поражения
сердечно-сосудистой системы: кардиалгии,
нарушения ритма: синусовая брадикардия или
тахикардия (при анемии и сердечной
недостаточности), экстрасистолия Наличие этих
симптомов определяет необходимость
дифференциальной диагностики с ИБС,
атеросклеротическим кардиосклерозом,
гипертонической болезнью, пороком сердца.
Частое наличие сопутствующих заболеваний
сердца, почек и других органов, а также стертость
клинических проявлений являются причинами
гиподиагностики гипотиреоза в пожилом возрасте.
В детском возрасте клиника гипотиреоза
также зависит от времени возникновения
заболевания.
Симптоматика гипотиреоза у новорожденных и
грудных детей. Врожденный гипотиреоз у
новорожденных проявляется следующими
симптомами:
• большая масса тела при рождении (более
3500 г);
• отечное лицо, веки, полуоткрытый рот с
широким «распластанным» языком;
• локализованные отеки в виде плотных
«подушечек» в надключичных ямках, тыльных
поверхностях кистей, стоп;
• низкий, грубый голос при плаче, крике;
• затянувшаяся желтуха;
• признаки незрелости при доношенной по
срокам беременности.
В дальнейшем (на 3-4 месяце жизни) появляются
другие клинические симптомы:
• сниженный аппетит, затруднения при
глотании;
• плохая прибавка массы тела;
• метеоризм, запоры;
• сухость, бледность, шелушение кожных
покровов;
• гипотермия (холодные кисти, стопы);
• ломкие, сухие, тусклые волосы;
• мышечная гипотония.
Симптоматика поздно проявляющегося
врожденного или приобретенного гипотиреоза у
детей. У детей более старшего возраста (после 5-6
месяца) клинические проявления гипотиреоза
приближаются к таковым у взрослых. Вместе с тем
при отсутствии лечения на первый план выступает
нарастающая задержка психомоторного,
физического, а затем и полового развития.
Пропорции тела приближаются к
хондродистрофическим, отстает развитие лицевого
скелета, запаздывает прорезывание и смена зубов.
Типично резкое отставание костного возраста от
паспортного (иногда на 5-7 лет и более), при этом
костный возраст задерживается даже в большей
степени, чем рост. Отличительной, характерной
только для гипотиреоза особенностью является
нарушение обычной последовательности появления
точек окостенения (эпифизарный дисгенез).
В областях с выраженным йодным дефицитом
врожденный гипотиреоз может быть проявлением
эндемического кретинизма .
Классическими симптомами этого заболевания
являются:
• умственная отсталость;
• c нижение слуха (следствие дефекта
улитки), вплоть до глухонемоты;
• нервно-мышечные расстройства по
спастическому или ригидному типу;
• нарушения походки, координации
движений;
• дизартрия;
• косоглазие, миоз, нарушенная реакция
зрачков на свет;
• зоб или другие формы нарушения
развития щитовидной железы и снижение ее
функции.
Со времен описания R . McCarrison (1908) различают две
формы эндемического кретинизма.
Наиболее часто встречается неврологический
эндемический кретинизм, в клинике которого на
первый план выходят неврологические (пирамидные
и экстрапирамидные) и интеллектуальные
нарушения. Выраженную клинику гипотиреоза
обнаруживают при этом лишь у 10% больных, чаще у
них имеются лабораторные проявления гипофункции
щитовидной железы (увеличение уровня ТТГ и его
реакции на ТРГ). Имеются данные, что формирование
неврологического кретинизма начинается во
втором триместре беременности, вероятно, под
влиянием гипотиреоза у матери и задержки начала
функционирования щитовидной железы у плода.
Развитие данной формы заболевания можно
предотвратить при условии начала йодной
профилактики до наступления беременности и
невозможно – при начале профилактики после 2-3
месяца гестации. Терапия тиреоидными гормонами
после рождения также не приводит к ликвидации
проявлений неврологического кретинизма.
При другой форме заболевания -
микседематозном эндемическом кретинизме -
симптоматика гипотиреоза наиболее
демонстративна. Эта форма заболевания типична
лишь для определенных территорий с высокой
напряженностью эндемии. Клиника характеризуется
врожденным гипотиреозом с микседемой, задержкой
формирования скелета, роста и психомоторного
развития. Типична атрофия щитовидной железы.
Глухонемота встречается редко. Причиной
заболевания, по-видимому, является
несостоятельность щитовидной железы плода в
третьем триместре гестации.
Следует заметить, что две формы
эндемического кретинизма могут встречаться в
одних и тех же очагах, а симптомы обеих форм -
выявляться у одного ребенка.
Долгое время считалось, что на территории
бывшего СССР нет очагов кретинизма. Однако
проведенные в последние годы эпидемиологические
исследования выявили случаи рождения детей с
эндемическим кретинизмом в России (Республика
Тыва), ряде областей Казахстана.
Нетипичные клинические формы гипотиреоза.
Трудности в распознавании гипотиреоза
многократно усиливаются, когда заболевание
протекает в необычных (неклассических) формах.
1. Артериальная гипертензия при гипотиреозе.
Артериальная гипертензия выявляется у 10-30%
больных гипотиреозом. Ее генез объясняют
сенсибилизацией сосудов к эндогенным прессорным
веществам, снижением уровня предсердного
натрийуретического фактора и рядом других
механизмов. Заместительная терапия тиреоидными
гормонами у таких больных способствует снижению
артериального давления.
Редким вариантом является сочетание
гипотиреоза с симпато-адреналовыми кризами. Их
интенсивность и частота значительно уменьшаются
при компенсации гипотиреоза.
2. Тахикардия при гипотиреозе. Тахикардия при
нелеченном гипотиреозе может быть связана с
сопутствующей сердечной недостаточностью,
анемией, декомпенсированной недостаточностью
коры надпочечников или другой сопутствующей
патологией. Появление тахикардии на фоне лечения
гипотиреоза является признаком передозировки
тиреоидных гормонов.
3. Полисерозит при гипотиреозе. Проявляется
накоплением жидкости в полости перикарда,
плевры, иногда брюшины в сочетании с клиникой
тяжелого гипотиреоза. Чаще всего речь идет о
тяжелом генерализованном аутоиммунном
полисеррозите, нередко в сочетании со
специфической аутоиммунной патологией (анемия,
гепатит и др.). Описаны варианты полисерозита (или
изолированного перикардита) с минимальной
клинической симптоматикой гипотиреоза.
4. Гипотиреоз при аутоиммунных
полиэндокринных синдромах. Наиболее частым
вариантом является сочетание гипотиреоза,
развившегося на фоне аутоиммунного тиреоидита, с
первичной хронической надпочечниковой
недостаточностью (синдром Шмидта) . Указанная
комбинация является частным вариантом
аутоиммунного полиэндокринного синдрома II типа ,
который также может включать сахарный диабет 1
типа, идиопатический гипопаратиреоз, первичный
гипогонадизм, лимфоцитарный гипофизит,
изолированную недостаточность АКТГ и/или ЛГ/ФСГ.
Синдром примерно в 8 раз чаще встречается у
женщин, манифестирует в среднем в возрасте 20-50
лет, при этом интервал между клиническим дебютом
его отдельных компонентов может составить более
20 лет. Нередко заболевание сочетается с
другой аутоиммунной патологией: аллопецией, В 12
(фолиево)-дефицитной анемией, аутоиммунной
тромбоцитопенией, миастенией, целиакией,
дерматомиозитом, болезнью Паркинсона. Описано
сочетание с полисерозитом, stiff - man -синдромом. В
большинстве случаев аутоиммунный
полиэндокринный синдром II типа встречается
спорадически, однако описано немало случаев
семейных форм, для которых характерен
аутосомно-доминантный тип наследования с
неполной пенетрантностью. У многих больных
выявляются гаплотипы HLA B 8, DR 3, DR 4.
Иногда первичный гипотиреоз сочетается с
аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа –
редким заболеванием с аутосомно-рецессивным
типом наследования, реже встречающимся
спорадически, для которого характерна триада:
слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз,
первичная хроническая надпочечниковая
недостаточность. Дебютирует данный синдром, как
правило, в детском возрасте, несколько чаще
встречается у мужчин.
5. Сочетание гипотиреоза и аденомы гипофиза.
Данное сочетание может возникнуть в следующих
ситуациях:
a. Длительно декомпенсированный первичный
гипотиреоз способствует формированию
«вторичной» ТТГ- или пролактин-секретирующей
аденомы гипофиза по механизму отрицательной
обратной связи. Степень увеличения гипофиза
варьирует от гиперплазии до макроаденом с
хиазмальным синдромом. Заместительная терапия
тиреоидными гормонами способствует уменьшению
размеров аденогипофиза и исчезновению опухоли.
b. Аденома гипофиза (как гормонально
активная, так и неактивная) может приводить к
нарушению секреции ТТГ и, следовательно,
вторичному гипотиреозу.
6. Сочетание гипотиреоза и синдрома
«пустого» турецкого седла.
a. Синдром «пустого» турецкого седла может
возникать на фоне заместительной терапии
первичного гипотиреоза. Последняя приводит к
уменьшению степени гиперплазии гипофиза, при
этом возникает несоответствие между его
размерами и размерами турецкого седла.
b. Синдром «пустого» турецкого седла может
сопровождаться гипотиреозом центрального
генеза (вторичным, третичным). Причиной развития
гипотиреоза в этом случае является нарушение
нормальных анатомо-функциональных
взаимоотношений между гипоталамусом и
гипофизом.
7. Синдром Ван-Вика-Грамбаха. Является
вариантом нетипичного течения гипотиреоза в
детском возрасте. Характеризуется диссоциацией
полового развития на фоне не леченого или плохо
леченого гипотиреоза. У девочек возможно
развитие макромастии, галактореи,
преждевременного менархе с метроррагиями при
отсутствии полового оволосения и задержке
костного возраста. Аналогичный мужской вариант
синдрома характеризуется ускоренным развитием
наружных половых органов при отсутствии или
скудости полового оволосения; нередким является
сочетание с болезнью Дауна. Частыми находками у
детей с синдромом Ван-Вика-Грамбаха являются
гиперпролактинемия и аденома гипофиза.
Гипотиреоидная кома.
Наиболее тяжелым (но к счастью, очень редким)
осложнением гипотиреоза явялется
гипотиреоидная или микседематозная кома. В
основе ее патогенеза лежит угнетение
дыхательного центра, прогрессирующее снижение
сердечного выброса, тканевая гипоксия и снижение
функции коры надпочечников.
Как правило, гипотиреоидная кома
развивается у не леченных или неправильно
леченных больных, чаще у женщин пожилого
возраста (60-80 лет) в холодное время года вслед за
различными стрессовыми ситуациями.
Провоцировать гипотиреоидную кому могут
инфекции, такие как грипп или пневмония,
интеркуррентные заболевания (инсульт, инфаркт
миокарда), переохлаждение, кровотечение,
гипоксия, гипогликемия, травмы, а также
лекарственные препараты (транквилизаторы,
барбитураты, наркотики, анестетики).
Наряду с описанными выше клиническими
проявлениями гипотиреоза для развивающейся комы
характерно:
• значительное понижение температуры
тела (иногда до 24?С);
• нарастающее торможение ЦНС (сопор и
собственно кома), полное угнетение сухожильных
рефлексов;
• выраженная брадикардия и падение
артериального давления;
• олигурия и анурия (возникает
вследствие резкого нарушения гемодинамики в
почках и развития синдрома неадекватной
продукции вазопрессина; сопровождается
гиперволемией и гипонатриемией, метаболическим
ацидозом);
• гиповентиляция с гиперкапнией,
дыхательный ацидоз;
• динамическая кишечная непроходимость
(следствие резкой атонии гладкой мускулатуры
кишечника);
• гипогликемия;
• сердечная недостаточность.
Летальность при гипотиреоидной коме
достигает 80%. Смерть обычно наступает от
нарастающей сердечно-сосудистой и дыхательной
недостаточности.
Рекомедуем пройти обследование
методом NLS диагностики. См. раздел Контакты.
Консультация. Диагностика.
Результаты практического
применения методов фитотерапии, позволяющих
устранить причины, вызывающие
Гипотиреоз смотрите в материалах
Второй Всероссийской конференции врачей г.
Москва 1998г.
в разделе Терапия в докладе 11 абзац 5
|